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Bilan de deux années aux côtés de l'Institut du Cerveau

Invincible été

2 ans de mobilisation autour d’Olivier Goy

2 ans d’avancées de la recherche sur la SLA

 

Février 2024 marque le deuxième anniversaire du premier don à l'Institut du Cerveau dans le cadre de la mobilisation d'Olivier Goy en faveur de la recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot. L'occasion de partager les progrès de la recherche menée par l'équipe SLA de l’Institut du Cerveau dirigée par le Dr Séverine Boillée, ainsi que les perspectives à venir.

 

Si la SLA est tant redoutée, c’est d’une part, parce que son évolution est très rapide, avec une atrophie progressive des muscles impliqués dans la marche, la parole, mais aussi dans des fonctions aussi vitales que la déglutition et la respiration. Et d’autre part parce qu’à ce jour, aucun traitement n’est capable de l’enrayer. Ces deux facteurs font de la SLA une urgence pour les chercheurs de l’Institut du Cerveau qui mettent tout en œuvre pour accélérer les découvertes, avec des résultats récents très encourageants qui ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques porteuses d’espoirs.


Encart chiffres clés :

·      7 000 personnes touchées en France, 500 000 dans le monde

·      1 000 nouveaux cas par an en France

·      59 ans : âge moyen de survenue de la maladie

 

LA RECHERCHE AVANCE

La SLA se caractérise par une dégénérescence progressive et rapide des motoneurones. Ces derniers ont pour fonction de donner l’information aux muscles de se contracter. N’étant plus sollicités, ces derniers s’atrophient.


Le rôle crucial du système immunitaire dans la neurodégénérescence

Si l’équipe SLA de l’Institut du Cerveau se concentre sur l'étude des motoneurones, une partie de ses travaux s'intéresse aux cellules immunitaires, en particulier les macrophages. Des études antérieures de l’équipe dans des modèles expérimentaux ont en effet révélé pour la première fois l'implication de ces cellules dans la progression de la SLA.

 

Les dons issus de l’initiative d’Olivier Goy ont permis à l'équipe d’étendre ses études aux cellules humaines par l’inclusion de patients atteints de SLA et de sujets témoins, non porteurs de la maladie. L'objectif est de déterminer si les macrophages des patients SLA présentent des différences ab initio par rapport aux sujets témoins. Les résultats de ces études sont très prometteurs, conduisant au recrutement de nouveaux patients. À présent, l’équipe entame l'analyse bio-informatique de toutes les données recueillies avec pour objectifs :

  • d’identifier des biomarqueurs précoces de la maladie ;

  • d’identifier les cibles à bloquer dans les macrophages pour les rendre bénéfiques et favoriser la récupération des motoneurones afin de ralentir la progression de la maladie.


Vers une piste thérapeutique grâce à la découverte d’un mécanisme impliqué dans la dégénérescence des motoneurones


La technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) offre la possibilité de développer des modèles intégrant les caractéristiques des patients atteint de la maladie. Grâce à des cultures de motoneurones porteurs de mutations caractéristiques de la SLA, issus d’iPSC, le Dr Delphine Bohl, experte de cette technique, et l’équipe du Dr Séverine Boillée ont montré que l’accumulation de neurofilaments (protéines structurelles des neurones dont des agrégats sont retrouvés dans les motoneurones de patients SLA) conduisait à une altération du segment initial de l’axone, le prolongement du neurone qui permet la propagation du signal électrique. Ce segment initial est indispensable au maintien de l’intégrité de l’axone et à la bonne transmission de l’influx nerveux. Les motoneurones ayant pour fonction de donner l’information aux muscles de se contracter, cette découverte est cruciale.


L’espoir ? Préserver l’intégrité du segment initial de l’axone afin de permettre la propagation du signal électrique.

 

"La technologie iPSC offre un espoir concret car elle offre la possibilité de reproduire en culture certains mécanismes de la SLA chez les patients. Cela doit permettre d’accélérer la découverte de thérapies pour inverser les manifestations de la SLA et d’ouvrir de nouvelles voies dans la compréhension et le traitement de la maladie. » commente le Dr Séverine Boillée, cheffe de l’équipe SLA de l’Institut du Cerveau

 

Le prochain challenge : modéliser l'hétérogénéité de la SLA et façonner une médecine personnalisée de précision

 

Le fait qu’il n'existe actuellement aucun traitement pour la SLA est très probablement lié à son hétérogénéité, tant au niveau des muscles touchés, qu’au niveau de la vitesse de progression de la maladie. L’hétérogénéité clinique pourrait être responsable des échecs des essais thérapeutiques : certains traitements pourraient n’être efficaces que chez certains patients. Fort de ce constat, il apparaît nécessaire de développer des modèles d’étude le plus humanisés possible, reflétant ainsi l’hétérogénéité de la SLA.

 

La technologie des iPSC, dont l’équipe SLA de l’Institut du Cerveau est experte, est clé pour le développement de ces modèles. Cependant, étudiées individuellement, les iPSC ne permettent pas d’obtenir un modèle intégré nécessaire à l’étude d’une maladie aussi complexe que la SLA. Ainsi, la prochaine étape de la technologie iPSC consiste à créer des « organoïdes » c’est-à-dire des structures cellulaires en trois dimensions qui miment l'architecture et le fonctionnement d’un organe entier.

 

Afin de reproduire les caractéristiques pathologiques réelles de la SLA tout en prenant en compte son hétérogénéité, le prochain grand objectif de recherche de l'équipe SLA de l’Institut du Cerveau est de produire des « assembloïdes » de SLA : c’est-à-dire des cultures 3D assemblées et connectées d’organoïdes du cerveau, de la moelle épinière et des muscles, dérivées de patients cliniquement et génétiquement bien caractérisés et présentant différentes évolutions de la maladie.

 

Ce projet ambitieux et inédit permettra de construire un modèle de la SLA pour chaque groupe de patients porteurs de spécificités particulières tout en favorisant le criblage efficace de molécules thérapeutiques.

 

 

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